Exploration of the pharmacological concept of biased agonism through imaging : translational applications to 5-HT1A receptors
Exploration du concept pharmacologique de sélectivité fonctionnelle par l’imagerie : applications translationnelles aux récepteurs 5-HT1A
Résumé
The serotoninergic receptors 5-HT1A (5-HT1AR) represent an intriguing therapeutic target due to their involvement in various psychiatric and neurodegenerative disorders. Given their functional diversity and wide distribution, the development of "biased agonists" would enable the specific targeting of particular brain regions and preferential subpopulations of pre- or postsynaptic 5-HT1AR. Indeed, the recent pharmacological concept of 'functional selectivity' suggests that highly specific agonists could preferentially guide receptor signaling primarily towards intended intracellular responses by focusing on signaling pathways linked to therapeutic outcomes, all while mitigating side effects. The advancement of these compounds in therapeutic applications would, therefore, present substantial advantages for patients dealing with neuro-psychiatric disorders associated with serotonergic mechanisms.The aim of this study was to explore the pharmacological concept of “biased agonism” through translational approaches in in vivo imaging, focusing on the involvement of 5-HT1AR in psycho- and neuropharmacology through two examples: L-DOPA-induced dyskinesias (LIDs) in Parkinson's disease and treatment-resistant depression (TRD).First, the pathophysiology of LIDs was investigated in a hemiparkinsonian rat model using two functional imaging techniques: Positron Emission Tomography (PET) with [18F]FDG on one hand, and Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) on the other hand. An increase in glucose metabolism was observed in the cerebellum, brainstem, raphe, and locomotor mesencephalic region, while decreased glucose uptake was noted in the cortical and striatal regions. The therapeutic effects of NLX-112 (a biased agonist of 5-HT1AR) were described in a similar manner, with the mechanism of action of this molecule appearing to involve preferential activation of 5-HT1A autoreceptors in the raphe.Second, the immediate and delayed central effects of ketamine, a rapid-acting antidepressant (RAAD), were observed in healthy animals, demonstrating that the molecule had a long-term impact on cerebral glucose metabolism. Finally, ketamine was compared to NLX-101 (another biased agonist of 5-HT1AR, a candidate RAAD) in a corticosterone-induced rat model of anxiety and depression, using PET imaging with [18F]FDG. The metabolic profile of CORT rats showed decreased glucose metabolism, particularly in the caudate nucleus, cingulate cortex, and lateral septum. Furthermore, both RAADs appeared to share common signaling pathways in the cortical and lateral septal regions. Thus, NLX-101 would act preferentially on 5-HT1A heteroreceptors.These highly promising findings contribute to a better understanding of the pathophysiology of these two diseases, which present significant public health challenges. They offer additional support for the implementation of future clinical studies and provide insights into an innovative pharmacological mechanism of action that could enhance therapeutic benefits while limiting the occurrence of adverse effects.
Les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (5-HT1AR) constituent une cible thérapeutique intéressante du fait de leur implication dans divers troubles neurodégénératifs ou psychiatriques. Compte tenu de leur diversité fonctionnelle et de leur vaste distribution, le développement d’« agonistes biaisés » rendrait possible le ciblage précis de certaines régions cérébrales ainsi que des sous-populations préférentielles de 5-HT1AR pré- ou postsynaptiques. En effet, le concept pharmacologique récent de "sélectivité fonctionnelle" suggère que des agonistes hautement spécifiques pourraient diriger préférentiellement la signalisation des récepteurs vers des réponses intracellulaires souhaitées en ciblant les voies de signalisation associées aux effets thérapeutiques tout en évitant les effets secondaires. Le développement de ces molécules en thérapeutique offrirait donc d’importants bénéfices aux patients atteints de troubles neuropsychiatriques impliquant le système sérotoninergique.L’objectif de ce travail était d’explorer le concept pharmacologique d’agonisme biaisé par des approches translationnelles en imagerie in vivo, en étudiant plus spécifiquement l’implication des 5-HT1AR en neuro- et psychopharmacologie à travers deux exemples : les dyskinésies induites par L-DOPA (DIL) dans la maladie de Parkinson ainsi que la dépression résistante aux traitements (DRT).Dans un premier temps, la physiopathologie des DIL a été étudiée chez un modèle de rat hémiparkinsonien avec deux techniques d’imagerie fonctionnelle : la Tomographie par Emission de Positons (TEP) au [18F]FDG d’une part et l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf) d’autre part. Un hypermétabolisme glucidique au niveau du cervelet, du tronc cérébral, du raphé et de la région mésencéphalique locomotrice a été révélé alors qu’une diminution de captation de [18F]FDG a été observée au niveau cortical et striatal. Les effets thérapeutiques du NLX-112 (agoniste biaisé 5-HT1A) ont été décrits de la même façon et le mécanisme d’action de cette molécule semblait être médié par une activation préférentielle des autorécepteurs 5-HT1A au niveau du raphé.Dans un second temps ont été observés les effets centraux immédiats et retardés de la kétamine, antidépresseur d’action rapide (RAAD) chez le rat sain, montrant que la molécule avait une action sur le métabolisme glucidique cérébral sur le long terme. L’effet de la kétamine a ensuite été comparé à celui du NLX-101 (autre agoniste biaisé 5-HT1A, candidat médicament de type RAAD) chez un modèle de rat anxio-dépressif CORT, toujours au moyen de l’imagerie TEP au [18F]FDG. Le profil métabolique des rats CORT a montré un métabolisme glucidique diminué, en particulier au niveau du noyau caudé, du cortex cingulaire et du septum latéral. Par ailleurs, les deux RAADs semblaient avoir des voies de signalisation communes au niveau cortical et du septum latéral. Ainsi, la molécule NLX-101 agirait préférentiellement sur les hétérorécepteurs 5-HT1A.Ces résultats très encourageants ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de ces deux troubles présentant des enjeux de santé publique majeurs. Ils fournissent des arguments supplémentaires à la mise en place de futures études cliniques. De plus, ils apportent des informations sur un mécanisme d’action pharmacologique innovant qui permettrait d’améliorer le bénéfice aux patients tout en limitant la survenue d’effets indésirables.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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