RAS activation induces synthetic lethality of MEK inhibition with mitochondrial oxidative metabolism in acute myeloid leukemia
Justine Decroocq
(1)
,
Rudy Birsen
(2)
,
Camille Montersino
(3)
,
Prasad Chaskar
,
Jordi Mano
,
Laury Poulain
(4)
,
Chloé Friedrich
(2)
,
Anne-Sophie Alary
(5)
,
Hélène Guermouche
(1, 6, 7, 8, 8, 8, 9, 8)
,
Ambrine Sahal
(10)
,
Guillemette Fouquet
(11, 12, 13, 2)
,
Mathilde Gotanègre
(10)
,
Federico Simonetta
(14)
,
Sarah Mouche
,
Pierre Gestraud
(15, 16)
,
Auriane Lescure
(15, 17)
,
Elaine del Nery
(18)
,
Claudie Bosc
(10)
,
Adrien Grenier
(4)
,
Fetta Mazed
(2, 19)
,
Johanna Mondesir
(20)
,
Nicolas Chapuis
(1)
,
Liza Ho
,
Aicha Boughalem
(21)
,
Marc Lelorc'H
,
Camille Gobeaux
(1)
,
Michaela Fontenay
(2, 1)
,
Christian Récher
(10)
,
Norbert Vey
(22, 3)
,
Arnaud Guille
(3)
,
Daniel Birnbaum
(3, 5)
,
Olivier Hermine
(11, 12)
,
Isabelle Radford-Weiss
(23, 24, 12)
,
Petros Tsantoulis
,
Yves Collette
(3, 5)
,
Remy Castellano
(3)
,
Jean-Emmanuel Sarry
(10)
,
Éric Pasmant
(2, 1, 25)
,
Didier Bouscary
(2, 1)
,
Olivier Kosmider
(2, 1)
,
Jérôme Tamburini
(1, 19)
1
Hôpital Cochin [AP-HP]
2 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
3 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
4 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
5 IPC - Institut Paoli-Calmettes
6 UPCité - Université Paris Cité
7 RIGHT - Interactions hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique - UFC (UMR INSERM 1098)
8 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
9 CRSA - Centre de Recherche Saint-Antoine
10 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
11 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
12 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
13 Centre Hospitalier Sud Francilien
14 LIM - Laboratorio d'Informatica Musicale
15 Institut Curie [Paris]
16 CBIO - Centre de Bioinformatique
17 Translational Research Department
18 PICT-IBiSA - BioImaging Cell and Tissue Core Facility
19 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
20 Ligue Nationale Contre le Cancer - Paris
21 Laboratoire CERBA [Saint Ouen l'Aumône]
22 Département d’Oncologie Médicale [IPC, Marseille]
23 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
24 USPC - Université Sorbonne Paris Cité
25 SIRIC CARPEM - Cancer Research and Personalized Medicine - CARPEM [Paris]
2 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
3 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
4 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
5 IPC - Institut Paoli-Calmettes
6 UPCité - Université Paris Cité
7 RIGHT - Interactions hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique - UFC (UMR INSERM 1098)
8 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
9 CRSA - Centre de Recherche Saint-Antoine
10 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
11 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
12 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
13 Centre Hospitalier Sud Francilien
14 LIM - Laboratorio d'Informatica Musicale
15 Institut Curie [Paris]
16 CBIO - Centre de Bioinformatique
17 Translational Research Department
18 PICT-IBiSA - BioImaging Cell and Tissue Core Facility
19 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
20 Ligue Nationale Contre le Cancer - Paris
21 Laboratoire CERBA [Saint Ouen l'Aumône]
22 Département d’Oncologie Médicale [IPC, Marseille]
23 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
24 USPC - Université Sorbonne Paris Cité
25 SIRIC CARPEM - Cancer Research and Personalized Medicine - CARPEM [Paris]
Prasad Chaskar
- Fonction : Auteur
Jordi Mano
- Fonction : Auteur
Hélène Guermouche
- Fonction : Auteur
Sarah Mouche
- Fonction : Auteur
Pierre Gestraud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 890522
- ORCID : 0000-0002-3893-9879
Liza Ho
- Fonction : Auteur
Marc Lelorc'H
- Fonction : Auteur
Olivier Hermine
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1308844
- ORCID : 0000-0003-2574-3874
- IdRef : 069884927
Petros Tsantoulis
- Fonction : Auteur
Jean-Emmanuel Sarry
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756167
- ORCID : 0000-0002-6704-2032
- IdRef : 067411673
Éric Pasmant
- Fonction : Auteur
- PersonId : 740344
- IdHAL : eric-pasmant
- ORCID : 0000-0002-1881-8762
- IdRef : 112215890
Résumé
Despite recent advances in acute myeloid leukemia (AML) molecular characterization and targeted therapies, a majority of AML cases still lack therapeutically actionable targets. In 127 AML cases with unmet therapeutic needs, as defined by the exclusion of ELN favorable cases and of FLT3-ITD mutations, we identified 51 (40%) cases with alterations in RAS pathway genes (RAS+, mostly NF1, NRAS, KRAS, and PTPN11 genes). In 79 homogeneously treated AML patients from this cohort, RAS+ status were associated with higher white blood cell count, higher LDH, and reduced survival. In AML models of oncogenic addiction to RAS-MEK signaling, the MEK inhibitor trametinib demonstrated antileukemic activity in vitro and in vivo. However, the efficacy of trametinib was heterogeneous in ex vivo cultures of primary RAS+ AML patient specimens. From repurposing drug screens in RAS-activated AML cells, we identified pyrvinium pamoate, an anti-helminthic agent efficiently inhibiting the growth of RAS+ primary AML cells ex vivo, preferentially in trametinib-resistant PTPN11- or KRAS-mutated samples. Metabolic and genetic complementarity between trametinib and pyrvinium pamoate translated into anti-AML synergy in vitro. Moreover, this combination inhibited the propagation of RA+ AML cells in vivo in mice, indicating a potential for future clinical development of this strategy in AML.