Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19 - Aix-Marseille Université Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Genome Medicine Année : 2023

Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19

Daniela Matuozzo , Estelle Talouarn , Astrid Marchal , Peng Zhang , Jeremy Manry , Yoann Seeleuthner , Yu Zhang , Alexandre Bolze , Matthieu Chaldebas , Baptiste Milisavljevic , Adrian Gervais , Paul Bastard , Takaki Asano , Lucy Bizien , Federica Barzaghi , Hassan Abolhassani , Ahmad Abou Tayoun , Alessandro Aiuti , Ilad Alavi Darazam , Luis Allende , Rebeca Alonso-Arias , Andrés Augusto Arias , Gokhan Aytekin , Peter Bergman , Simone Bondesan , Yenan Bryceson , Ingrid Bustos , Oscar Cabrera-Marante , Sheila Carcel , Paola Carrera , Giorgio Casari , Khalil Chaïbi , Roger Colobran , Antonio Condino-Neto , Laura Covill , Ottavia Delmonte , Loubna El Zein , Carlos Flores , Peter Gregersen , Marta Gut , Filomeen Haerynck , Rabih Halwani , Selda Hancerli , Lennart Hammarström , Nevin Hatipoğlu , Adem Karbuz , Sevgi Keles , Christèle Kyheng , Rafael Leon-Lopez , Jose Luis Franco , Davood Mansouri , Javier Martinez-Picado , Ozge Metin Akcan , Isabelle Migeotte , Pierre-Emmanuel Morange (1) , 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Marta Gut
  • Fonction : Auteur
Filomeen Haerynck
  • Fonction : Auteur
Rabih Halwani
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Selda Hancerli
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Lennart Hammarström
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Nevin Hatipoğlu
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Adem Karbuz
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Sevgi Keles
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Christèle Kyheng
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Rafael Leon-Lopez
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Jose Luis Franco
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Davood Mansouri
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Javier Martinez-Picado
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Ozge Metin Akcan
  • Fonction : Auteur
Isabelle Migeotte
  • Fonction : Auteur
Guillaume Morelle
  • Fonction : Auteur
Andrea Martin-Nalda
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Giuseppe Novelli
  • Fonction : Auteur
Antonio Novelli
  • Fonction : Auteur
Tayfun Ozcelik
  • Fonction : Auteur
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  • Fonction : Auteur
Qiang Pan-Hammarström
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Rebeca Pérez de Diego
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Daniel Pleguezuelo
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Carolina Prando
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Aurora Pujol
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Jacques Rivière
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Carlos Rodriguez-Gallego
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Agatha Schlüter
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Mohammad Shahrooei
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  • PersonId : 908932

Résumé

We previously reported that impaired type I IFN activity, due to inborn errors of TLR3- and TLR7-dependent type I interferon (IFN) immunity or to autoantibodies against type I IFN, account for 15–20% of cases of life-threatening COVID-19 in unvaccinated patients. Therefore, the determinants of life-threatening COVID-19 remain to be identified in ~ 80% of cases. Methods We report here a genome-wide rare variant burden association analysis in 3269 unvaccinated patients with life-threatening COVID-19, and 1373 unvaccinated SARS-CoV-2-infected individuals without pneumonia. Among the 928 patients tested for autoantibodies against type I IFN, a quarter (234) were positive and were excluded. Results No gene reached genome-wide significance. Under a recessive model, the most significant gene with at-risk variants was TLR7 , with an OR of 27.68 (95%CI 1.5–528.7, P = 1.1 × 10 −4 ) for biochemically loss-of-function (bLOF) variants. We replicated the enrichment in rare predicted LOF (pLOF) variants at 13 influenza susceptibility loci involved in TLR3-dependent type I IFN immunity (OR = 3.70[95%CI 1.3–8.2], P = 2.1 × 10 −4 ). This enrichment was further strengthened by (1) adding the recently reported TYK2 and TLR7 COVID-19 loci, particularly under a recessive model (OR = 19.65[95%CI 2.1–2635.4], P = 3.4 × 10 −3 ), and (2) considering as pLOF branchpoint variants with potentially strong impacts on splicing among the 15 loci (OR = 4.40[9%CI 2.3–8.4], P = 7.7 × 10 −8 ). Finally, the patients with pLOF/bLOF variants at these 15 loci were significantly younger (mean age [SD] = 43.3 [20.3] years) than the other patients (56.0 [17.3] years; P = 1.68 × 10 −5 ). Conclusions Rare variants of TLR3- and TLR7-dependent type I IFN immunity genes can underlie life-threatening COVID-19, particularly with recessive inheritance, in patients under 60 years old.
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Licence

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Identifiants

Citer

Daniela Matuozzo, Estelle Talouarn, Astrid Marchal, Peng Zhang, Jeremy Manry, et al.. Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19. Genome Medicine, 2023, 15 (1), pp.22. ⟨10.1186/s13073-023-01173-8⟩. ⟨hal-04425905⟩
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