Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19
2 GenPhySE - Génétique Physiologie et Systèmes d'Elevage
3 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
4 Xjtu - Xi'an Jiaotong University
5 Département de Pédiatrie et maladies infectieuses [CHU Necker]
6 UC - University of Cincinnati
7 Helix [San Mateo, CA]
8 Rockefeller University [New York]
9 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
10 St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases
11 IRCCS San Raffaele Scientific Institute [Milan, Italie]
12 TUMS - Tehran University of Medical Sciences
13 Karolinska Institutet [Stockholm]
14 Al Jalila Genomics Center of Excellence, Al Jalila Children’s Specialty Hospital
15 IRCCS Ospedale San Raffaele [Milan, Italy]
16 UniSR - Universita Vita Salute San Raffaele = Vita-Salute San Raffaele University [Milan, Italie]
17 SBUMS - Shahid Beheshti University of Medical Sciences [Tehran]
18 Universidad de Antioquia = University of Antioquia [Medellín, Colombia]
19 Karolinska University Hospital [Stockholm]
20 UiB - University of Bergen
21 Hôpital Avicenne [AP-HP]
22 CoRaKID - CoRaKiD - Maladies rénales fréquentes et rares : des mécanismes moléculaires à la médecine personnalisée
23 VHRI - Vall d'Hebron Research Institute - Institut de Recerca Vall d’Hebron
24 Vall d'Hebron University Hospital [Barcelona]
25 Institute of Biomedical Sciences - Department of Immunology [Sao Paulo]
26 NIH - National Institutes of Health [Bethesda, MD, USA]
27 Faculty of Sciences [Lebanese University] | Faculté des Sciences [Université Libanaise]
28 ITER - Instituto Tecnologico y de Energias Renovables [Tenerife, Spain]
29 HUNSC - Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria - University Hospital of the Nuestra Señora de Candelaria [Santa Cruz de Tenerife, Spain]
30 ISCIII - Instituto de Salud Carlos III [Madrid]
31 Universidad Fernando Pessoa Canarias [Las Palmas de Gran Canaria, Spain]
32 CNAG - Centro Nacional de Analisis Genomico [Barcelona]
33 Ghent University Hospital
34 UoS - University of Sharjah
35 BioNut - Department of Biosciences and Nutrition [Karolinska Insitutet, Sueden]
36 Necmettin Erbakan University [Konya, Turquie]
37 IrsiCaixa (Institut de Recerca de la Sida)
38 Institute of Health Carlos III
39 UVic-UCC - Universitat de VIC, Universitat Central de Catalunyo = University of Vic-Central University of Catalonia
40 IRIBHM - Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie Humaine et moléculaire = Insitute of Interdisciplinary Research [Bruxelles, Belgique]
41 ULB - Université libre de Bruxelles = Free University of Brussels
42 C2VN - Centre recherche en CardioVasculaire et Nutrition = Center for CardioVascular and Nutrition research
43 2I - Infection et inflammation
44 Università degli Studi di Roma Tor Vergata [Roma, Italia] = University of Rome Tor Vergata [Rome, Italy] = Université de Rome Tor Vergata [Rome, Italie]
45 IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù = Bambino Gesù Children’s Hospital
46 Bilkent University [Ankara]
47 IDIBELL - Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge = Bellvitge Biomedical Research Institute
48 Hospitalet de Llobregat
49 CIBERER - Centre for Biomedical Research on Rare Diseases [Barcelona, Spain]
50 nstituto de Pesquisa Pelé Pequeno Príncipe, Faculdades Pequeno Príncipe, Hospital Pequeno Príncipe , Curitiba
51 CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
52 ICREA - Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats = Catalan Institution for Research and Advanced Studies
53 Pandemic Sciences Institute, University of Oxford, Oxford
54 Dept. of Clinical Sciences, University Fernando Pessoa Canarias , Las Palmas de Gran Canaria
55 Specialized Immunology Laboratory of Dr Shahrooei, [Ahvaz, Iran]
56 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
57 Mansoura University [Egypt]
58 UAB - Universitat Autònoma de Barcelona = Autonomous University of Barcelona = Universidad Autónoma de Barcelona
59 Service de maladies infectieuses et tropicales [CHU Avicenne]
60 Ospedale San Raffaele
61 Hospital Universitario Infanta Leonor [Madrid]
62 UvA - Universiteit van Amsterdam = University of Amsterdam
63 USP - Universidade de São Paulo = University of São Paulo
64 UAM - Uniwersytet im. Adama Mickiewicza w Poznaniu = Adam Mickiewicz University in Poznań
65 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
66 CEPH - Fondation Jean Dausset - Centre d’Etudes du Polymorphisme Humain [Paris]
67 CRefIX - Centre de référence, d’innovation, d’expertise et de transfert
68 Génétique Evolutive Humaine - Human Evolutionary Genetics
69 INTIM (U1186) - Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie des cancers
70 AGIR - Agents infectieux, résistance et chimiothérapie - UR UPJV 4294
71 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
72 Irset - Institut de recherche en santé, environnement et travail
73 IRM - Immuno-Rhumatologie Moléculaire
74 CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie
75 CIRI-VirPath - Virology and human respiratory Pathologies - Virology and human respiratory Pathologies [CIRI]
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Résumé
Background - We previously reported that impaired type I IFN activity, due to inborn errors of TLR3- and TLR7-dependent type I interferon (IFN) immunity or to autoantibodies against type I IFN, account for 15-20% of cases of life-threatening COVID-19 in unvaccinated patients. Therefore, the determinants of life-threatening COVID-19 remain to be identified in ~ 80% of cases. Methods - We report here a genome-wide rare variant burden association analysis in 3269 unvaccinated patients with life-threatening COVID-19, and 1373 unvaccinated SARS-CoV-2-infected individuals without pneumonia. Among the 928 patients tested for autoantibodies against type I IFN, a quarter (234) were positive and were excluded. Results - No gene reached genome-wide significance. Under a recessive model, the most significant gene with at-risk variants was TLR7, with an OR of 27.68 (95%CI 1.5-528.7, P = 1.1 × 10) for biochemically loss-of-function (bLOF) variants. We replicated the enrichment in rare predicted LOF (pLOF) variants at 13 influenza susceptibility loci involved in TLR3-dependent type I IFN immunity (OR = 3.70[95%CI 1.3-8.2], P = 2.1 × 10). This enrichment was further strengthened by (1) adding the recently reported TYK2 and TLR7 COVID-19 loci, particularly under a recessive model (OR = 19.65[95%CI 2.1-2635.4], P = 3.4 × 10), and (2) considering as pLOF branchpoint variants with potentially strong impacts on splicing among the 15 loci (OR = 4.40[9%CI 2.3-8.4], P = 7.7 × 10). Finally, the patients with pLOF/bLOF variants at these 15 loci were significantly younger (mean age [SD] = 43.3 [20.3] years) than the other patients (56.0 [17.3] years; P = 1.68 × 10). Conclusions - Rare variants of TLR3- and TLR7-dependent type I IFN immunity genes can underlie life-threatening COVID-19, particularly with recessive inheritance, in patients under 60 years old.
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