Article Dans Une Revue The Lancet Microbe Année : 2024

Plasmodium ovale spp dhfr mutations associated with reduced susceptibility to pyrimethamine in sub-Saharan Africa: a retrospective genetic epidemiology and functional study

Valentin Joste (1) , Romain Coppée (2) , Justine Bailly (1) , Yann Rakotoarivony (3) , Francine Ghislaine Toko Tchokoteu (4) , Shany Achache (4) , Bruno Pradines (5, 6, 7) , Gilles Cottrell (1, 4) , Frédéric Ariey (8, 9) , Nimol Khim (10) , Jean Popovici (10) , Toshihiro Mita (11) , Mirjam Groger (12, 13) , Michael Ramharter (14, 12) , Timothy Egbo (15) , Dennis Juma , Hoseah Akala , Sandrine Houzé , Jérôme Clain , Ahmed Abou-Bacar , Patrice Agnamey (16) , Nawel Ait-Ammar , Adela Angoulvant , Nicolas Argy , Daniel Azjenberg , Louise Basmaciyan , Patrick Bastien , Sorya Belaz , Ghania Belkadi , Anne-Pauline Bellanger , Dieudonné Bemba , Antoine Berry , François Botterel , Vincent Bouden , Marie-Elisabeth Bougnoux , Azza Bouzayene , Laurent Bret , Stéphane Bretagne , Caren Brumpt , Bernadette Buret , Pauline Caraux-Paz , Agnes Cheruiyot , Alexandre Chlilek , Sylvain Clauser , Sandrine Cojean , Bernadette Cuisenier , Naima Dahane , Eric Dannaoui , Céline Dard , Marie-Laure Dardé , Ludovic de Gentile , Anne Debourgogne , Célia Dechavanne (1) , Pascal Delaunay , Anne Delaval , Anne-Sophie Deleplancque , Guillaume Desoubeaux , Nathalie Desuremain , Michel Develoux , Armel Djènontin , Yannelle Dossou , Rémy Durand , Marie-Fleur Durieux , Emmanuel Dutoit , Odile Eloy , Odile Fenneteau , Nadine Fievet , Gilles Gargala , Cécile Garnaud , Françoise Gay-Andrieu , Nadine Godineau , Alain Gravet , Nadia Guennouni , Jérôme Guinard , Samia Hamane , Antoine Huguenin , Jacqueline Jumah , Coralie L'Ollivier , Luce Landraud , Sébastien Larréché , Rose-Anne Lavergne , Yohann Le Govic , Caroline Lohmann , Marie-Claire Machouart , Anthony Marteau , Achille Massougbodji , Edith Mazars , Matthieu Mechain , Ana Mendes Moreira , Célia Merat , Laurence Millon , Ghyslain Mombo-Ngoma , Christelle Morelle , Florent Morio , Edwin Mwakio , René Nabias , Céline Nourrisson , Benjamin Opot , Raphael Okhot , Pierre Patoz , Pascal Penn , Estelle Perraud-Cateau (17) , Marc Pihet (18, 19, 20) , Jean-Etienne Pilo , Thierry Pistone , Isabelle Poilane , Christelle Pomares , Denis Pons , Laurence Pougnet (19, 20, 21) , Lauren Pull , Dorothée Quinio (22, 19, 20) , Didier Raffenot , Christophe Rapp , Marie-Catherine Receveur , Gabrielle Roosen , Véronique Sarrasin , Milene Sasso , Hélène Savini , Yaye Senghor , Muriel Silva , Fabrice Simon , Jean-Yves Siriez , Darius Sossou , Marc Thellier , Maxime Thouvenin , Dominique Toubas , Cécile Tournus , Pauline Touroult-Jupin , Luzia Veletzky , Bertin Vianou , Rizwana Zaffaroullah , Rella Zoleko-Manego
Jean Popovici
Dennis Juma
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Hoseah Akala
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Sandrine Houzé
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Jérôme Clain
Ahmed Abou-Bacar
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Nawel Ait-Ammar
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Adela Angoulvant
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Nicolas Argy
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Daniel Azjenberg
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Louise Basmaciyan
Patrick Bastien
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Sorya Belaz
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Luzia Veletzky
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Bertin Vianou
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Rizwana Zaffaroullah
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Rella Zoleko-Manego
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Résumé

Background: Mutations in the Plasmodium falciparum dhfr gene confer resistance to pyrimethamine, which is widely used for malaria chemoprevention in Africa. We aimed to evaluate the frequency and evolution of dhfr mutations in Plasmodium ovale spp in Africa and their functional consequences, which are incompletely characterised. Methods: We analysed dhfr mutations and their frequencies in P ovale spp isolates collected between Feb 1, 2004, and Aug 31, 2023, from the French National Malaria Reference Centre collection and from field studies in Benin, Gabon, and Kenya. Genetic patterns of positive selection were investigated. Full-length recombinant wild-type and mutant DHFR enzymes from both P ovale curtisi and P ovale wallikeri were expressed in bacteria to test whether the most common mutations reduced pyrimethamine susceptibility. Findings: We included 518 P ovale spp samples (314 P ovale curtisi and 204 P ovale wallikeri). In P ovale curtisi, Ala15Ser-Ser58Arg was the most common dhfr mutation (39%; 124 of 314 samples). In P ovale wallikeri, dhfr mutations were less frequent, with Phe57Leu-Ser58Arg reaching 17% (34 of 204 samples). These two mutants were the most prevalent in central and east Africa and were fixed in Kenyan isolates. We detected six and four other non-synonymous mutations, representing 8% (24 isolates) and 2% (five isolates) of the P ovale curtisi and P ovale wallikeri isolates, respectively. Whole-genome sequencing and microsatellite analyses revealed reduced genetic diversity around the mutant pocdhfr and powdhfr genes. The mutant DHFR proteins showed structural changes at the pyrimethamine binding site in-silico, confirmed by a 4-times increase in pyrimethamine half-maximal inhibitory concentration in an Escherichia coli growth assay for the Phe57Leu-Ser58Arg mutant and 50-times increase for the Ala15Ser-Ser58Arg mutant, compared with the wild-type counterparts. Interpretation: The widespread use of sulfadoxine-pyrimethamine for malaria chemoprevention might have exerted fortuitous selection pressure for dhfr mutations in P ovale spp. This calls for closer monitoring of dhfr and dhps mutations in P ovale spp. Funding: French Ministry of Health, Agence Nationale de la Recherche, and Global Emerging Infections Surveillance branch of the Armed Forces Health Surveillance Division.

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Valentin Joste, Romain Coppée, Justine Bailly, Yann Rakotoarivony, Francine Ghislaine Toko Tchokoteu, et al.. Plasmodium ovale spp dhfr mutations associated with reduced susceptibility to pyrimethamine in sub-Saharan Africa: a retrospective genetic epidemiology and functional study. The Lancet Microbe, 2024, 5 (7), pp.669-678. ⟨10.1016/S2666-5247(24)00054-5⟩. ⟨hal-04675541⟩
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