Plasmodium ovale spp dhfr mutations associated with reduced susceptibility to pyrimethamine in sub-Saharan Africa: a retrospective genetic epidemiology and functional study
2 IAME (UMR_S_1137 / U1137) - Infection, Anti-microbiens, Modélisation, Evolution
3 Service d'anesthésie - réanimation chirurgicale [CHU Bichat]
4 UPCité - Université Paris Cité
5 IRBA - Institut de Recherche Biomédicale des Armées [Antenne Marseille]
6 VITROME - Vecteurs - Infections tropicales et méditerranéennes
7 IHU Marseille - Institut Hospitalier Universitaire Méditerranée Infection
8 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
9 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
10 Institut Pasteur du Cambodge
11 Juntendo University
12 BNITM - Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine - Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin [Hamburg, Germany]
13 UKE - Universitaetsklinikum Hamburg-Eppendorf = University Medical Center Hamburg-Eppendorf [Hamburg]
14 ESCMID [Basel]
15 Walter Reed Army Institute of Research
16 Service des maladies infectieuses et tropicales [Rouen]
17 EBI [Poitiers] - Écologie et biologie des interactions [UMR 7267]
18 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
19 ICAT - SFR UA 4208 Interactions Cellulaires et Applications Thérapeutiques
20 IRF - Infections Respiratoires Fongiques
21 Hôpital d'Instruction des Armées Clermont Tonnerre
22 Laboratoire de Parasitologie et Mycologiede [CHRU Brest]
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Résumé
Background: Mutations in the Plasmodium falciparum dhfr gene confer resistance to pyrimethamine, which is widely used for malaria chemoprevention in Africa. We aimed to evaluate the frequency and evolution of dhfr mutations in Plasmodium ovale spp in Africa and their functional consequences, which are incompletely characterised. Methods: We analysed dhfr mutations and their frequencies in P ovale spp isolates collected between Feb 1, 2004, and Aug 31, 2023, from the French National Malaria Reference Centre collection and from field studies in Benin, Gabon, and Kenya. Genetic patterns of positive selection were investigated. Full-length recombinant wild-type and mutant DHFR enzymes from both P ovale curtisi and P ovale wallikeri were expressed in bacteria to test whether the most common mutations reduced pyrimethamine susceptibility. Findings: We included 518 P ovale spp samples (314 P ovale curtisi and 204 P ovale wallikeri). In P ovale curtisi, Ala15Ser-Ser58Arg was the most common dhfr mutation (39%; 124 of 314 samples). In P ovale wallikeri, dhfr mutations were less frequent, with Phe57Leu-Ser58Arg reaching 17% (34 of 204 samples). These two mutants were the most prevalent in central and east Africa and were fixed in Kenyan isolates. We detected six and four other non-synonymous mutations, representing 8% (24 isolates) and 2% (five isolates) of the P ovale curtisi and P ovale wallikeri isolates, respectively. Whole-genome sequencing and microsatellite analyses revealed reduced genetic diversity around the mutant pocdhfr and powdhfr genes. The mutant DHFR proteins showed structural changes at the pyrimethamine binding site in-silico, confirmed by a 4-times increase in pyrimethamine half-maximal inhibitory concentration in an Escherichia coli growth assay for the Phe57Leu-Ser58Arg mutant and 50-times increase for the Ala15Ser-Ser58Arg mutant, compared with the wild-type counterparts. Interpretation: The widespread use of sulfadoxine-pyrimethamine for malaria chemoprevention might have exerted fortuitous selection pressure for dhfr mutations in P ovale spp. This calls for closer monitoring of dhfr and dhps mutations in P ovale spp. Funding: French Ministry of Health, Agence Nationale de la Recherche, and Global Emerging Infections Surveillance branch of the Armed Forces Health Surveillance Division.
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