Interaction between inflammation and infection in Drosophila melanogaster
Etude de l'interaction entre inflammation et infection chez la drosophile
Résumé
Post-traumatic infections are still one of the leading causes of mortality worldwide. Injury induced excessive inflammation alters the immune response and predispose the patients to opportunistic subsequent infections. This deregulationmay lead to the development of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS), whic, when associated with an infection, leads to the development of the sepsis syndrome with multiple organ challenge. During my thesis, I was interested in the interaction between inflammation and infection, which is at the heart of the sepsis syndrome. My objective was to analyze the biological processes underlying the higher susceptibility of an organism that displays an activated inflammatory state. Being the first line of defense that coordinates the responses to injury and infection, I have focused my work on innate immunity. Because of its conservation with that of drosophila, I have decided to set up my model of study in this model organism. Thus, I have induced an aseptic wound to the thorax of 7 to 10 days adult female flies by needle pricking (inflammation), and then, an infection, also by needle pricking, with the Gram-negative bacterium Pseudomonas entomophila. This so called "double-hit" experiment reveals that wounded flies are less resistant to an infection when compared to infected flies only, suggesting that, in drosophila too, the ability to fight against a pathogen is altered by a preexisting inflammatory state. We have also investigated the transcriptome landscape of the different groups of flies by RNA sequencing and thus the kinetics of the early molecular events involved after a trauma prior to an infection and, for the first time to our knowledge, the involvement of the transcription factor CrebA in the higher susceptibility of wounded flies upon infection. We have unraveled the implication of the TNF receptor Grindelwald (Grnd) in the innate immune response. Dureing my thesis, I was also involve in genome wide association studies (GWAS) with data collected from patients thats were received at hospitals because of infections and analyzed the association of single nucleotide polymorphisms with the occurence of se^ptic shock. I have also performed the statistical analysis of a transcriptomic study by microarray of the blood of patients with Sézary syndrome, an aggressive epidermotropic cutaneous T-cell lymphoma (CTCL).
Les infections post-traumatiques restent aujourd'hui encore l'une des premières causes de mortalité dans le monde. L'inflammation excessive sous-jacente aux blessures altère la réponse du système immunitaire et prédispose les patients à une réponse inappropriée aux infections opportunistes. Cette dérégulation entraine un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) qui, associé à une infection, conduit à l'apparition du sepsis pouvant évoluer vers de lourds dommages des organes menant souvent à la mort. Comprendre les évènements moléculaires mis en jeu lors de telles complications reste un défi majeur. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé à l'interaction inflammation/infection, qui est au coeur du syndrome du sepsis. Mon but a été d'étudier les processus biologiques sous-jacents à la susceptibilité accrue à une infection d'un organisme en état inflammatoire activé. L'immunité innée étant la première ligne de défense qui coordonne les réponses à la blessure et à l'infection, c'est à cette partie du système que je me suis intéressé. Cette immunité innée étant conservée chez la drosophile, j'ai établi mon modèle d'étude dans cet organisme modèle. Celui-ci consiste à induire une blessure aseptique (inflammation) sur le thorax de drosophiles femelles âgées de 7 à 10 jours et d'induire une infection, par piqure également, avec la bactérie à Gram-négatif Pseudomonas entomophila. Cette expérience dite de "double-hit" révèle que des mouches blessées sont moins résistantes à l'infection que celles n'ayant pas reçu de blessure, ce qui suggère que, chez la drosophile aussi, la capacité à se défendre face à une pathogène peut être altérée par l'existence d'un état inflammatoire préexistant. Nous avons analysé grâce à une étude transcriptomique (séquençage des ARN messagers), la cinétique des évènements moléculaires précoces mis en jeu suite à un trauma précédant une infection. L'analyse des gènes différentiellement exprimés a révélé pour les mouches blessées puis infectées, une plus grande réponse au stress, une moins bonne réponse à l'infection et, pour la première fois à notre connaissance, l'implication du facteur de transcription CrebA dans la susceptibilité accrue à l'infection des mouches blessées. Nous avons également montré l'implication du récepteur au TNF Grindelwald (Grnd) dans la réponse immunitaire innée. J'ai aussi réalisé au cours de ma thèse des études d'associations génétiques pangénomiques (GWAS) effectuées à partir de données collectées chez des patients reçus à l'hôpital en raison d'infection et analysé l'association de polymorphismes nucléotidiques avec la survenue d'un choc septique. J'ai par ailleurs réalisé les analyses statistiques d'une étude transcriptomique par hybridation sur puce à ADN de sang de patients atteints du syndrome Sézary, une forme agressive de lymphome T cutané.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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