Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia
Lucille Stuani
(1)
,
Marie Sabatier
(1)
,
Estelle Saland
(1)
,
Guillaume Cognet
(1)
,
Nathalie Poupin
(2)
,
Claudie Bosc
(1)
,
Florence A Castelli
(3, 4, 5, 6, 7, 8, 9)
,
Lara Gales
(10)
,
Evgenia Turtoi
(11)
,
Camille Montersino
(12)
,
Thomas Farge
(1)
,
Emeline Boet
(1)
,
Nicolas Broin
(1)
,
Clément Larrue
(1)
,
Natalia Baran
(13)
,
Madi y Cissé
(11)
,
Marc Conti
(14)
,
Sylvain Loric
(14)
,
Tony Kaoma
(15)
,
Alexis Hucteau
(1)
,
Aliki Zavoriti
(1)
,
Ambrine Sahal
(1)
,
Pierre-Luc Mouchel
(1)
,
Mathilde Gotanègre
(1)
,
Cédric Cassan
(16)
,
Laurent Fernando
(17)
,
Feng Wang
(13)
,
Mohsen Hosseini
(1)
,
Emeline Chu-Van
(18)
,
Laurent Le Cam
(14)
,
Martin Carroll
(19)
,
Mary A Selak
(19)
,
Norbert Vey
(12)
,
Rémy Castellano
(12)
,
François Fenaille
(18, 5, 4, 3, 7)
,
Andrei Turtoi
(11)
,
Guillaume Cazals
(20)
,
Pierre Bories
(21)
,
Yves Gibon
(16)
,
Brandon Nicolay
(22)
,
Sébastien Ronseaux
(22)
,
Joseph R Marszalek
(13)
,
Koichi Takahashi
(13)
,
Courtney D Dinardo
(13)
,
Marina Konopleva
(13)
,
Véra Pancaldi
(1)
,
Yves Collette
(12)
,
Floriant Bellvert
(10)
,
Fabien Jourdan
(2)
,
Laetitia K Linares
(11)
,
Christian Récher
(1)
,
Jean-Charles Portais
(10)
,
Jean-Emmanuel Sarry
(1, 23)
1
CRCT -
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
2 ToxAlim-MeX - Métabolisme et Xénobiotiques
3 MTS - Médicaments et Technologies pour la Santé
4 SPI - Service de Pharmacologie et Immunoanalyse
5 LI-MS - Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé
6 SMART-OMICS - Small molecule analysis and omics
7 MetaboHUB-IDF
8 CEA - CEA- Saclay
9 Université Paris-Saclay
10 TBI - Toulouse Biotechnology Institute
11 IRCM - U1194 Inserm - UM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
12 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
13 MD Anderson Cancer Center [Houston]
14 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
15 LIH - Luxembourg Institute of Health
16 BFP - Biologie du fruit et pathologie
17 ToxAlim - ToxAlim
18 LEMM - Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments
19 University of Pennsylvania
20 UM - Université de Montpellier
21 Réseau régional de cancérologie Onco-Occitanie
22 Agios Pharmaceuticals
23 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
2 ToxAlim-MeX - Métabolisme et Xénobiotiques
3 MTS - Médicaments et Technologies pour la Santé
4 SPI - Service de Pharmacologie et Immunoanalyse
5 LI-MS - Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé
6 SMART-OMICS - Small molecule analysis and omics
7 MetaboHUB-IDF
8 CEA - CEA- Saclay
9 Université Paris-Saclay
10 TBI - Toulouse Biotechnology Institute
11 IRCM - U1194 Inserm - UM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
12 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
13 MD Anderson Cancer Center [Houston]
14 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
15 LIH - Luxembourg Institute of Health
16 BFP - Biologie du fruit et pathologie
17 ToxAlim - ToxAlim
18 LEMM - Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments
19 University of Pennsylvania
20 UM - Université de Montpellier
21 Réseau régional de cancérologie Onco-Occitanie
22 Agios Pharmaceuticals
23 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
Lucille Stuani
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1063044
- ORCID : 0000-0001-6116-981X
Marie Sabatier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1163777
- ORCID : 0000-0001-7673-4842
- IdRef : 264320476
Estelle Saland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764704
- ORCID : 0000-0001-8521-3061
Guillaume Cognet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802402
- ORCID : 0000-0001-5427-8110
Nathalie Poupin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 737096
- IdHAL : nathalie-poupin
- ORCID : 0000-0002-3393-1405
- IdRef : 169457826
Claudie Bosc
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784321
- ORCID : 0000-0003-1435-3475
Florence A Castelli
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1326713
- IdHAL : florence-castelli
- ORCID : 0000-0002-6886-8549
Lara Gales
- Fonction : Auteur
- PersonId : 976067
- ORCID : 0000-0002-1233-2032
Evgenia Turtoi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802398
- ORCID : 0000-0003-3075-3006
Camille Montersino
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784324
- ORCID : 0000-0001-7024-5327
Thomas Farge
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784319
- ORCID : 0000-0002-4390-8073
Emeline Boet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802397
- ORCID : 0000-0002-7718-8692
Nicolas Broin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784322
- ORCID : 0000-0003-3648-8426
Clément Larrue
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784030
- ORCID : 0000-0001-5827-8433
- IdRef : 194902137
Natalia Baran
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802399
- ORCID : 0000-0003-0618-4798
Madi y Cissé
- Fonction : Auteur
- PersonId : 797015
- ORCID : 0000-0001-6760-3381
Marc Conti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761593
- ORCID : 0000-0003-4208-3492
Sylvain Loric
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760738
- ORCID : 0000-0002-3715-8827
Tony Kaoma
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784323
- ORCID : 0000-0002-1269-4826
Alexis Hucteau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 806469
- ORCID : 0000-0002-7517-7105
Aliki Zavoriti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802403
- ORCID : 0000-0002-7994-4439
Ambrine Sahal
- Fonction : Auteur
- PersonId : 806470
- ORCID : 0000-0003-4755-2884
Pierre-Luc Mouchel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 801971
- ORCID : 0000-0001-7832-9146
Mathilde Gotanègre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 798825
- ORCID : 0000-0003-4764-2142
Cédric Cassan
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802400
- ORCID : 0000-0003-3022-4278
Feng Wang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757703
- ORCID : 0000-0001-8281-7978
Mohsen Hosseini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784320
- ORCID : 0000-0002-1686-8512
Emeline Chu-Van
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1341876
- IdHAL : emeline-chu-van
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Laurent Le Cam
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766960
- ORCID : 0000-0003-0325-878X
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Martin Carroll
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784325
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Mary A Selak
- Fonction : Auteur
- PersonId : 822299
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Norbert Vey
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762211
- ORCID : 0000-0001-7027-040X
Rémy Castellano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759966
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François Fenaille
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1136732
- IdHAL : francois-fenaille
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Andrei Turtoi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774643
- ORCID : 0000-0003-3813-6635
Guillaume Cazals
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758886
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Pierre Bories
- Fonction : Auteur
- PersonId : 768478
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Yves Gibon
- Fonction : Auteur
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- IdRef : 157631621
Brandon Nicolay
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802404
- ORCID : 0000-0002-6849-1200
Sébastien Ronseaux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802405
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Joseph R Marszalek
- Fonction : Auteur
- PersonId : 822300
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Koichi Takahashi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 783052
- ORCID : 0000-0002-8027-9659
Courtney D Dinardo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 822301
- ORCID : 0000-0001-9003-0390
Marina Konopleva
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784877
- ORCID : 0000-0002-9347-2212
Véra Pancaldi
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : vera-pancaldi
- ORCID : 0000-0002-7433-624X
- IdRef : 256616256
Yves Collette
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : yves-collette
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Floriant Bellvert
- Fonction : Auteur
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Fabien Jourdan
- Fonction : Auteur
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Laetitia K Linares
- Fonction : Auteur
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Christian Récher
- Fonction : Auteur
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Jean-Charles Portais
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1097795
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Jean-Emmanuel Sarry
- Fonction : Auteur
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- IdRef : 067411673
Résumé
Mutations in IDH induce epigenetic and transcriptional reprogramming, differentiation bias, and susceptibility to mitochondrial inhibitors in cancer cells. Here, we first show that cell lines, PDXs, and patients with acute myeloid leukemia (AML) harboring an IDH mutation displayed an enhanced mitochondrial oxidative metabolism. Along with an increase in TCA cycle intermediates, this AML-specific metabolic behavior mechanistically occurred through the increase in electron transport chain complex I activity, mitochondrial respiration, and methylation-driven CEBPα-induced fatty acid β-oxidation of IDH1 mutant cells. While IDH1 mutant inhibitor reduced 2-HG oncometabolite and CEBPα methylation, it failed to reverse FAO and OxPHOS. These mitochondrial activities were maintained through the inhibition of Akt and enhanced activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 PGC1α upon IDH1 mutant inhibitor. Accordingly, OxPHOS inhibitors improved anti-AML efficacy of IDH mutant inhibitors in vivo. This work provides a scientific rationale for combinatory mitochondrialtargeted therapies to treat IDH mutant AML patients, especially those unresponsive to or relapsing from IDH mutant inhibitors.
Domaines
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